Arnaud Vanden Broeck, chercheur au Centre d'Ingénierie des Protéines (CIP) de l'Université de Liège vient de décrocher un Starting Grant de l'European Research Council pour développer son projet TranSplice. Ce projet de recherche fondamentale vise à approfondir notre compréhension des kinétoplastides, une famille d'eucaryotes unicellulaires responsables de maladies tropicales graves, et pourrait aboutir à de nouveaux traitements pour combattre les maladies qu'ils provoquent, qui touchent non seulement les humains, mais aussi les cultures agricoles et le bétail.
L
es kinétoplastides sont une famille de protistes flagellés qui comprend de nombreuses espèces parasites responsables de graves pathologies humaines telles que la maladie du sommeil, la maladie de Chagas et la leishmaniose. Ces eucaryotes unicellulaires présentent un fonctionnement cellulaire unique, différent de la majorité des autres organismes, ce qui rend leur étude à la fois fascinante et essentielle pour lutter contre les maladies qu'ils provoquent.
Au cœur du projet de recherche fondamentale TranSplice, porté par Arnaud Vanden Broeck, se trouve l'étude d'un mécanisme moléculaire essentiel mais encore peu compris : le trans-épissage SL. Ce processus permet aux kinétoplastides de générer leurs ARN messagers (ARNm) à partir de longs précurseurs polycistroniques, en ajoutant une petite molécule d'ARN, le "Spliced Leader" (SL), à l'extrémité 5' de chaque ARNm via une machinerie unique appelée trans-spliceosome.
"Pour l'expliquer plus simplement, le génome d'une cellule, constitué d'ADN, est comme une vaste bibliothèque contenant toutes les instructions nécessaires à la production des protéines, qui sont essentielles à la vie et au bon fonctionnement de la cellule, explique Arnaud Vanden Broeck. Chez la plupart des organismes, chaque livre de cette bibliothèque représente une instruction (un ARN messager) pour produire une seule protéine. Ces livres sont d'abord imprimés sous forme de brouillons, contenant des chapitres clairs (exons) et d'autres incompréhensibles (introns). Avant de pouvoir utiliser ces livres pour fabriquer des protéines, la cellule élimine les chapitres incompréhensibles par un processus appelé « épissage », puis protège les instructions en leur ajoutant une première et une dernière de couverture, assurant ainsi leur bonne lecture et traduction en protéines. Cependant, chez les kinétoplastides, ce processus est tout à fait différent. Les instructions pour fabriquer les protéines sont regroupées dans de très grands livres (appelés ARN messagers polycistroniques), chacun contenant les recettes pour produire des centaines de protéines. Contrairement aux autres organismes, ces grands livres n'ont pas de chapitres incompréhensibles, mais ils sont trop volumineux pour être utilisés tels quels. Avant de pouvoir les exploiter, la cellule doit les découper en plus petits livres, chacun ne contenant qu'une seule recette. Ce processus de découpage et d'organisation, appelé trans-épissage de type SL, est complexe et essentiel aux kinétoplastides."
Le projet de recherche TranSplice a pour objectif de percer les mystères de ce mécanisme particulier. En utilisant des technologies de pointe telles que l’édition du génome notamment à l'aide du ciseau moléculaire CRISPR/Cas9, la cryomicroscopie électronique à haute résolution ou encore l’intelligence artificielle, le chercheur espère comprendre en détail comment ces parasites organisent et utilisent leur matériel génétique. Cette compréhension pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour éradiquer les maladies causées par ces parasites.
"TranSplice promet de fournir des outils innovants pour la recherche en biologie, en parasitologie et en médecine, et pourrait même avoir des répercussions en biotechnologie, reprend le chercheur. L'étude approfondie du mécanisme de trans-épissage pourrait, par exemple, améliorer la technologie SMaRT, une méthode de thérapie génique qui utilise les mécanismes d'épissage cellulaires pour corriger les gènes défectueux."
Le projet TranSplice de l’ULiège représente une initiative de recherche de premier plan qui pourrait à terme transformer la manière dont nous comprenons et combattons certaines des maladies tropicales les plus persistantes et dangereuses. Ainsi, en déchiffrant la manière dont les kinétoplastides fonctionnent, Arnaud Vanden Broeck espère non seulement découvrir de nouvelles stratégies pour lutter contre ces maladies, mais aussi développer des outils biotechnologiques qui pourraient transformer la recherche en biologie et en médecine.
Passionné depuis sa plus tendre enfance par les sciences, Arnaud Vanden Broeck est titulaire d'un master en Biochimie, Biologie Moléculaire et Cellulaire de l'Université de Liège obtenu en 2014. Il a ensuite entrepris un doctorat en Biophysique et Biologie Structurale à l'Institut de Génétique, Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) de Strasbourg, sous la supervision du Dr Valérie Lamour. Son sujet de thèse portait sur l’étude structurale des ADN topoisomérases de type 2, tant bactériennes qu'humaines, ainsi que sur les mécanismes d’inhibition de ces enzymes par des composés thérapeutiques. En 2019, il poursuit ses recherches et s'expatrie aux Etats Unis pour entamer un postdoctorat financé par une bourse EMBO au sein du laboratoire du Dr Sebastian Klinge à l'Université Rockefeller de New York. Pendant cinq ans, il y développera ses recherches sur l’élucidation structurale de l’assemblage du ribosome humain par cryomicroscopie électronique. Les travaux d'Arnaud Vanden Broeck ont été publiés dans plusieurs revues internationales renommées (Science, Nature Structural and Molecular Biology, Molecular Cell). Il est également le lauréat du Prix Scaringe décerné par la Société internationale de l’ARN (RNA Society). En 2024 il décroche un mandat de chercheur qualifié du FNRS et une bourse ERC Starting Grant pour revenir à l’Université de Liège, où il met sur pied son laboratoire au sein du Centre d'Ingénierie des protéines (unité de recherche InBioS/ Faculté des Sciences), pour poursuivre ses recherches dans le domaine de la régulation de l’expression des gènes chez les parasites kinétoplastides.
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